Les gènes font la révolution

En un siècle, le génome, le livre de la vie, s'est entrouvert. Reste à en comprendre le sens. La tâche est immense. Les premiers résultats sont là, alors que nous ne sommes qu'à l'orée de cette nouvelle aventure scientifique...

Aujourd'hui, si l'on souhaite un enfant aux yeux verts et aux cheveux noirs, le plus simple est encore de choisir un conjoint doté de ces caractéristiques, en priant le ciel que les lois de l'hérédité les avantagent. En sera-til de même à la fin de ce siècle? Nul ne peut le dire lorsqu'on voit à quelle vitesse la génétique est en train de bouleverser notre vision du monde. Et dire que cette science a tout juste 100 ans!

En 1900, trois articles paraissent simultanément dans une revue allemande de botanique. Trois chercheurs viennent de redécouvrir, chacun dans leur coin, ce qu'un obscur moine autrichien, Gregor Mendel, avait annoncé quarante ans plus tôt à la Société d'histoire naturelle de Brünn: l'existence des gènes.

Une hérédité des petits pois

Né dans une pauvre famille paysanne, le jeune Mendel étudie les sciences et les mathématiques à l'Université de Vienne. Un échec aux examens de licence lui ferme les portes de l'enseignement. Aussi retourne-t-il dans le monastère augustin qui l'a recueilli enfant, à Brünn, en Autriche, pour y devenir abbé. Jusqu'à la fin de sa vie, il va cultiver des petits pois dans le jardin du cloître, pratiquant un grand nombre de pollinisations croisées entre des plantes aux caractères contrastés, mariant des graines jaunes aux vertes, des fleurs blanches aux violettes, des plants de petite taille à des plantes géantes. Il note soigneusement les résultats de ses croisements et conclut de l'observation de près de 28 000 plants à l'existence des gènes, qu'il appelle «facteurs». II constate que ces gènes vont par paires et que ces paires se séparent durant la formation des ovules et du pollen. Il découvre que certains caractères héréditaires sont dominants (la couleur jaune l'emporte sur le vert) et que d'autres ne se transmettent que s'ils sont présents chez les deux plantes, mâle et femelle. Les mêmes règles s'avéreront valables pour l'être humain: les yeux bruns l'emportent sur les bleus et il faut que les deux parents aient les yeux bleus pour les transmettre à leur enfant.

Sa théorie de l'hérédité, qu'il publie en 1866 dans une revue de botanique, passe inaperçue. II faudra attendre 1900 pour que trois botanistes redécouvrent l'importance d'une vie consacrée à la prière et à la culture des petits pois. S'ils ont plus de succès que leur prédécesseur, c'est que leurs théories s'appuient sur des découvertes majeures. Le Suisse Johann Friedrich Miescher a réussi à isoler, en 1871 déjà, une substance, le nuclein ou acide nucléique, qui se révélera être de l'acide désoxyribonucléique, plus connu sous le nom d'ADN. Et Anton Schneider a observé dans le noyau des cellules la présence de filaments mystérieux, les fameux chromosomes, ces fragments d'ADN qui ne sont visibles qu'à une certaine étape de la division cellulaire. En cette fin de siècle, les yeux se braquent sur ce phénomène. Les conditions sont en place pour l'éclosion de la génétique.

En 1909 le mot «gène» sort de la bouche du Danois Wilhelm Johansen pour désigner ce petit «quelque chose» qui fait que des caractères héréditaires sont présents de manière unique, séparée et indépendante dans les cellules de reproduction, notamment dans les spermatozoïdes et les ovules humains.

Une mouche aux yeux blancs

Après les petits pois, ce sont les gènes de la minuscule mouche du vinaigre que traquent les scientifiques. En 1910, Thomas Morgan, de l'Université de Columbia aux Etats-Unis, découvre que des mouches aux yeux étonnamment blancs ont aussi un corps jaune et des ailes miniatures. Heureusement pour lui, elles se multiplient beaucoup plus vite que les petits pois. Après un an d'observation, il en déduit que ces caractéristiques sont liées et qu'elles sont transmises parle chromosome sexuel X. Parachevant les travaux de Mendel, il sera le premier généticien à recevoir le Prix Nobel de médecine pour sa théorie des gènes.

Les gènes existent donc, mais l'énigme reste entière. On ne sait trop à quoi ils ressemblent ni où ils se cachent. Pour certains, ce sont les protéines présentes dans nos cellules qui transmettent le patrimoine génétique. Pour d'autres, ce sont les acides nucléiques, autrement dit l'ADN, qui véhiculent ce patrimoine dont les protéines ne sont que la résultante. Cette dernière hypothèse est la bonne. Watson et Crick le prouveront en 1953 avec leur annonce triomphale sur la structure en double hélice de l'ADN. Ils recevront avec Wilkins le Prix Nobel pour cette brillante déduction à laquelle une femme a participé sans en retirer aucune gloire (lire page 34).

Mais il faudra attendre 1961 pour comprendre enfin le langage du code génétique. On sait dès lors qu'un gène est la portion d'ADN chromosomique nécessaire pour «coder» la synthèse d'une protéine ou d'une famille de protéines. En d'autres termes, les gènes programment la fabrication de toutes les protéines, qu'elles soient apparemment banales ou qu'elles jouent un rôle vital, comme l'insuline, l'hémoglobine, les facteurs de croissance, les anticorps, etc.

Des ciseaux biologiques

De là l'idée d'isoler les gènes afin de leur faire fabriquer les protéines qui manquent à certains malades. Mais comment séparer des structures aussi minuscules?

Dès 1970, le chercheur suisse Werner Arber, autre futur titulaire du Prix Nobel, ouvre la porte au génie génétique en mettant au point, à Bâle, les premiers «ciseaux» biologiques qui permettent d'isoler les gènes. Ces «ciseaux» ne sont autres que les enzymes utilisées par les bactéries pour dégrader l'ADN de micro-organismes parasites. Sous leur action, la chaîne d'ADN se rompt en des endroits précis. Aujourd'hui, la liste des enzymes, aux propriétés bien étiquetées, remplit un catalogue aussi épais qu'un dictionnaire. Selon leurs besoins, les chercheurs n'ont plus qu'à commander celle qui coupera l'ADN selon le schéma prévu. Une fois le gène isolé, il peut être introduit dans le noyau d'un autre organisme, généralement une bactérie, qui devient dès lors capable de produire la protéine codée par ce gène.

C'est grâce à cette technique que les diabétiques ont pu remplacer dès 1982 l'insuline porcine par de l'insuline humaine. Cette hormone, trop difficile à synthétiser chimiquement, est désormais fabriquée en masse par des bactéries intestinales (ou des levures) modifiées génétiquement et cultivées dans de gros incubateurs.

La liste des médicaments issus du génie génétique ne cesse de s'allonger: hormone de crois sance, glucagon contre le diabète insulinodépendant, facteurs de coagulation pour traiter les hémophiles, érythropoïétine et autres facteurs de croissance pour soigner certaines anémies, interféron pour lutter contre des cancers, l'hépatite C ou la sclérose en plaques... On en vient à imaginer des vaccins contre le choléra ou d'autres maladies mortelles frappant les populations des pays en développement, qui seraient fabriqués par des pommes de terre ou des fruits génétiquement manipulés et faciles à cultiver dans les zones isolées du globe.

Réparer un gène défaillant

Autre piste, tout aussi ambitieuse, mais réservée aux populations riches: la thérapie génique. Le séquençage du génome humain a permis d'isoler les gènes impliqués dans les maladies monogéniques (celles qui impliquent un seul gène défectueux), comme l'hémophilie, la mucoviscidose ou la myopathie de sance, glucagon contre le diabète insulinodépendant, facteurs de coagulation pour traiter les hémophiles, érythropoïétine et autres facteurs de croissance pour soigner certaines anémies, interféron pour lutter contre des cancers, l'hépatite C ou la sclérose en plaques... On en vient à imaginer des vaccins contre le choléra ou d'autres maladies mortelles frappant les populations des pays en développement, qui seraient fabriqués par des pommes de terre ou des fruits génétiquement manipulés et faciles à cultiver dans les zones isolées du globe.

Réparer un gène défaillant

Autre piste, tout aussi ambitieuse, mais réservée aux populations riches: la thérapie génique. Le séquençage du génome humain a permis d'isoler les gènes impliqués dans les maladies monogéniques (celles qui impliquent un seul gène défectueux), comme l'hémophilie, la mucoviscidose ou la myopathie de Duchêne, très connues grâce au Téléthon. Mais les premières tentatives thérapeutiques sont encore très imparfaites. Les résultats les plus satisfaisants concernent le traitement des enfants bulle, obligés, en raison de leur système immunitaire déficient, de vivre dans une cellule stérile les protégeant contre les infections.

Le 4 septembre 1990, la petite Ashanti DeSilva, 4 ans, est le premier cobaye humain traité par thérapie génique. Ses globules blancs sont prélevés dans la circulation sanguine et leur noyau est enrichi par des copies normales de ce gène qui, chez elle, est défectueux. Ashanti reçoit ainsi quatre infusions pendant quatre mois et sa santé s'améliore. Cinq ans plus tard, c'est une fillette pleine de vie. Mais les cellules du sang ont une durée de vie limitée et il est nécessaire de répéter périodiquement le traitement... Pour éviter ce désagrément, les efforts des chercheurs portent sur les cellules souches de la moelle osseuse, qui fabriquent constamment les cellules sanguines. En 1995, une équipe de Los Angeles tente ce pari sur trois nouveaunés atteints du même syndrome. C'est un échec. Trois ans plus tard, des Français introduisent à leur tour un gène médicament dans les cellules de la moelle osseuse de deux très jeunes enfants atteints d'un déficit immunitaire sévère. Leur expérience semble en meilleure voie, mais il est encore trop tôt pour parler de réussite. Les espoirs suscités par la génétique se sont vite étendus aux maladies polygéniques (dues à la défaillance de plusieurs gènes) et aux maladies génétiques acquises, comme le cancer ou la maladie de Parkinson. Les premiers résultats sont là (voir encadré). Les attentes sont immenses. De nombreuses maladies cardiovasculaires et neuromusculaires, de même que l'arthrite, sont dues à la présence de gènes anormaux qui codent pour des protéines au comportement inadéquat. Les nouvelles classes de médicaments, en permettant de neutraliser ces protéines, répondent une stratégie inédite.

Ces approches novatrices apparaissent comme une étape fondamentale dans l'histoire de la médecine. En étudiant les gènes et les fonctions des protéines qu'ils codent, on s'attaque aux causes mêmes de la maladie plutôt qu'aux symptômes. La démarche est comparable à la mise au point des vaccins dès la fin duXIXe siècle ou à la découverte des antibiotiques. Elle suscite aussi un large débat éthique, puisqu'elle favorise l'eugénisme en permettant de sélectionner des embryons exempts de défauts génétiques. C'est pourquoi il n'est pas exagéré de parler de révolution médicale. Ou même de mutation...

Fémina - Françoise Madeleine Ducret

Aucune scientifique ne provoqua autant de controverse que Rosalind Elsie Franklin. Ses travaux furent décisifs pour la découverte de la structure en double hélice de l'ADN, mais c'est un collègue, Maurice Wilkins, qui reçut en 1961 le Prix Nobel avec Crick et Watson. Bonne élève, elle découvre la chimie et la physique à Londres, dans une des rares écoles de filles qui enseignent ces disciplines. Son père la voit dans le social, elle le convainc de l'envoyer étudier ses matières préférées à l'Université de Cambridge. Son doctorat en poche, elle passe trois années à Paris où elle apprend les techniques de diffraction au rayon X. En 1951, elle retourne en Angleterre, au Kings Collège of London comme chercheuse. C'est là qu'elle croise Maurice Wilkins. Tous deux travaillent sur la structure de la molécule de l'ADN, mais dans des équipes distinctes. En l'absence de Wilkins, elle a la responsabilité du projet ADN. A son retour, il la traite comme une petite assistante. Lorsqu'il se rend compte de sa bévue, il ne change pas d'attitude. A cette époque, les femmes scientifiques ne sont pas nombreuses ni respectées; pour preuve, la salle à manger de l'Université leur est interdite. Rosalind Franklin n'en est pas moins une scientifique de talent. Elle effectue de nombreux clichés de grande qualité, elle détermine la densité de l'ADN et découvre l'existence de la forme compactée de la molécule. Sans l'informer, Maurice Wilkins rencontre Crick et Watson lors d'un voyage à Venise. Il leur fournit les observations de sa collègue ainsi qu'un de ses clichés montrant clairement la configuration de (ADN. Un an plus tard, en 1953, les deux savants finalisent le modèle de la double hélice. Leurs conclusions sont publiées dans la revue Nature avec, en complément, le travail de Rosalind Franklin. En 1958, à (âge de 37 ans, elle meurt prématurément des suites d'un cancer de l'ovaire. Six ans plus tard, en 1962, Watson, Crick et Wilkins reçoivent le Prix Nobel pour leur découverte de la structure de l'ADN.

L'histoire du Glivec mis au point par Novartis illustre les progrès de la génétique. Dès 1960, des chercheurs notent que les cellules cancéreuses d'une forme de leucémie rare (la leucémie myéloïde chronique) présentent un défaut chromosomique. Vingt ans plus tard, on réalise que ce défaut a entraîné l'apparition d'un gène générant une protéine cancérigène. Il s'agit d'une «enzyme folle» qui stimule la fabrication des globules blancs, au point que leur population peut doubler en un jour. Les chercheurs produisent alors un médicament capable de neutraliser l'enzyme pernicieuse. C'est le premier anticancéreux sélectif. Il agit à la source, en bloquant le site actif de l'enzyme, sans exercer d'effets indésirables notables sur les cellules saines. Utilisé en dernière extrémité par une patiente finlandaise, il s'est révélé également très efficace contre les petites tumeurs solides qui se développent dans ['oesophage, l'estomac ou l'intestin et provoquent des métastases énormes dans (abdomen et le foie (les GIST, pour Gastrolntestinal Stromal Tumours).