"Le séquençage du génome était un rêve irréalisable"

Maintenant que le génome humain est décrypté, peut-on espérer bientôt guérir les maladies génétiques?
Faut-il réduire l'homme à ses gènes?

Entretien avec le professeur Antonarakis.

La nature a le sens de l'économie. Quatre lettres pour écrire tout le livre du vivant! Ces lettres se répètent des milliards de fois au cœur des cellules pour former le génome, qui est en quelque sorte la formule chimique de chaque être vivant. Les 15 et 16 février, les revues Nature et Science publiaient la retranscription intégrale de ce bégaiement: la séquence du génome humain. Trente mille gènes, 35'000 disent certains, suffisent-ils pour expliquer l'être humain, ses mystères et ses tourments? Les réponses du professeur Stylianos Antonarakis, directeur de la médecine génétique aux Hôpitaux universitaires de Genève.

A propos du séquençage du génome, un chercheur français parlait d'une "imposture": un tiers des gènes est incomplet, disait-il. Faut-il effectivement voir un effet d'annonce dans la publication du séquençage du génome humain? Non, pas du tout! Des spécialistes mondiaux de la bio-informatique ont analysé très professionnellement les résultats. Mais je reconnais que c'est une première analyse. Contrairement à ce qui s'est passé pour les chromosomes 22 et 21, nous n'avons pas affaire à une annotation définitive, qui associerait une ou plusieurs protéines à chaque gène.

Quelle est la part d'incertitude? Le séquençage du génome humain, tel qu'il a été publié le mois passé, comporte 30 % de résultats aboutis, 60 % de brouillon et 10 % d'inconnu. La différence entre le brouillon et le définitif tient dans le nombre d'erreurs: une erreur sur 1'000 pour le brouillon, soit dix fois plus, et des séquences mal ordonnées.

La recherche génétique s'est accélérée ces dernières années… Quant j'ai commencé mes études de médecine, en 1969, le séquençage du génome humain était un rêve irréalisable. Quand j'ai commencé à étudier la génétique, c'était en 1979, et les biologistes venaient de cloner le premier gène humain. Je suis donc admiratif devant les résultats actuels de la génomique.

Votre enthousiasme tranche avec l'avis d'autres scientifiques qui cachaient mal leur déception à la publication des résultats… Pourquoi le séquençage du génome a-t-il été initié? Pour repérer les gènes importants d'une maladie. Le séquençage des 46 chromosomes de l'être humain pourrait se comparer à une publication faite en 1543. Cette année-là, Andreas Vesalius publiait à Bâle un livre qui allait s'avérer capital pour la médecine, un traité de l'anatomie humaine. Dans les quatre cent ans qui ont suivi la parution de ce livre, la médecine a connu une évolution plus importante que durant toute son histoire! Le séquençage nous donne l'anatomie de notre génome. La prochaine étape sera de trouver le lien entre les gènes et les maladies. Ce que nous avons déjà réussi en étudiant le chromosome 21 pour une forme de surdité. C'est une étape assez facile pour les maladies monogéniques, donc causées par un seul gène. La deuxième étape sera beaucoup plus difficile: il faudra trouver la fonction de la protéine.

Peut-on estimer la durée qui sépare une découverte génétique du traitement d'une maladie? C'est très difficile à dire. Pour trouver la fonction de la protéine produite par un gène, nous aurons besoin de beaucoup de temps. Je pense que c'est le défi de la décennie à venir. Une fois que nous aurons compris le rôle des protéines, il nous faudra saisir le mécanisme de la maladie: comment une altération de la fonction protéique induit-elle la maladie?

Comment passer de la déficience protéine à la maladie… Oui, exactement. Et la dernière étape sera de trouver une thérapie, soit traditionnelle, avec des médicaments, soit génique en intervenant sur le gène malade.

Ne pensez-vous pas que les généticiens ont donné trop d'espoirs à la population en promettant de guérir bientôt les maladies génétiques? Je crois que les généticiens ne se font pas d'illusions. Personne ne prétend trouver une thérapie dans les trois ou quatre prochaines années. Mais c'est vrai que la profession biomédicale en général, sans compter les groupes de patients et les médias, ont nourri des espoirs erronés. Des espoirs existent, mais nous nous sommes trompés sur les délais. Il faut attendre pour voir apparaître les premières thérapies.

Le virus du sida compte douze gènes et pourtant son fonctionnement reste mystérieux. Comment peut-on savoir autant et comprendre si peu? Je peux vous donner un autre exemple concret. Un des premiers gènes humains, si ce n'est la premier, qui a été cloné, c'est le gène de la bêtaglobine, qui fabrique l'hémoglobine dans le sang. Une déficience de la bêtaglobine cause une maladie très fréquente en Afrique, la drépanocytose. Cela fait vingt ans que la science connaît le gène de la bêtaglobine, mais nous n'avons toujours pas de thérapie, ni traditionnelle, ni génique, pour cette forme d'anémie. Vingt ans et toujours pas de thérapie!
L'hémophilie est l'exemple contraire. Dans les années huitante, le facteur VIII a été mis en évidence sur le chromosome X. Quelques années plus tard, l'industrie pharmaceutique a pu produire la protéine manquante aux hémophiles. Tout s'est passé très vite.

La société a traversé une phase de déterminisme génétique: l'homme est le pur produit de ses gènes. Avec ce chiffre de 30'000 gènes, il semble que nous soyons plus complexes que ne le laisse entendre notre génome… Nous ne sommes pas seulement le produit de nos gènes, d'accord. Mais il y a quand même en terme de maladie un déterminisme certain. Prenons le cas de la mucoviscidose. Si un sujet présente une mutation à la fois sur le gène maternel et sur le gène paternel de la mucoviscidose, il a presque 100 % de risques de développer la maladie. Deuxième exemple pour illustrer un déterminisme relatif: si une femme présente une mutation sur le gène BRCA 1, elle a une probabilité de 70 % d'avoir un cancer du sein. Dernier exemple: si l'on trouve chez vous un gène muté appelé APOE4, vous avez vingt fois plus de risque que la population générale de développer la maladie d'Alzheimer dans votre vie. Tout ça pour vous dire que le déterminisme varie de gène en gène.

Les chercheurs ont cru un instant qu'on pourrait résumer l'homme à ses gènes puisqu'ils cherchaient le gène de l'homosexualité ou du bonheur… Ce sont des traits de caractère complexe, qui réclament sûrement plusieurs gènes. Vingt ou trente gènes décident d'un comportement. Je suis sûr que le comportement a une base génétique. Y a-t-il des gènes de l'agressivité, de la gentillesse ou de l'alcoolisme. Je pense qu'un homme est le produit de ses gènes et de son environnement. Pas seulement des gènes et de l'environnement.

Les 98,5 % de notre ADN ne servent-ils à rien? Notre ADN compte 98,5 % d'ADN répétitif, les Anglais parlent même de "junk DNA" (ADN poubelle).

Croyez-vous réellement que tout cet ADN ne puisse servir à rien? L'évolution de notre génome n'est peut-être pas le résultat d'une intelligence, mais d'une nécessité. La nécessité des espèces à survivre dans un environnement changeant. Nous croyons effectivement que beaucoup d'ADN ne sert à rien. Nous sommes face à de l'ADN répétitif, qui ne code aucune fonction. Au fil de l'évolution, l'homme a accumulé des séquences d'ADN par duplication, multiplication, insertion, mais nous n'avons pas de mécanismes pour nous débarrasser de ces séquences inutiles. Alors, nous accumulons tout! Ce serait comme si un jeune couple entassait dans un garage tous les objets qu'il a achetés au cours de sa vie. Ce couple donne tout à ses enfants qui, eux-mêmes, font la même chose. Et ainsi de suite de génération en génération. A la fin, nous avons des choses importantes - les gènes - qui se trouvent perdues au milieu de tonnes de déchets.

Cet ADN répétitif est-il le propre de l'espèce humaine? Non. On en trouve beaucoup chez les primates, à peu près dans la même proportion, beaucoup chez les rongeurs. Peu dans la levure, qui est un organisme primitif. Je pense néanmoins que cet ADN apparemment inutile offre un avantage évolutif: nous disposons d'une meilleure protection contre les mutations. Imaginez que notre ADN se compose seulement de gènes codants. Alors, chaque mutation - une faute de frappe comme il en survient à chaque génération cellulaire - va être répertoriée et affectera le fonctionnement du gène. Avec une maladie à la clé. Regardons maintenant ce qui se passe avec plus de 98 % d'ADN répétitif. Le risque de contracter une mutation sur un gène opérationnel est seulement de 2 %. Ce qui signifie que la plupart des mutations sont neutres, anodines… Nous sommes ainsi épargnés des mutations pathogènes.

L'homme possède 30'000 gènes, soit moins que le grain de riz (40'000). Un éditorialiste a parlé d'une "blessure narcissique"… Parce que nous avons une vision anthropocentrique de la biologie. Le grand public est surpris quand nous disons que l'homme partage presque les 100 % de ses gènes avec une souris, ou 40 % avec la drosophile, ou 30 % avec le ver nématode et même 15 % avec la levure! En fait, ce n'est pas une surprise: toutes les espèces ont le même ancêtre. Il y a quelque chose que nous partageons avec tout ce qui vit et c'est notre ADN.

Du point de vue du généticien, deux hommes sont semblables… C'est intéressant de noter que nous ne sommes pas très différents, mais qu'une différence existe cependant. Et toute cette différence tient dans une proportion infime du génome: entre deux chromosomes humains, un nucléotide, donc une paire de bases, sur 1'000 diffère. Les chercheurs peuvent utiliser cette fraction pour trouver la base moléculaire de notre différence et surtout pour cartographier les gènes des maladies.

La Liberté, jeudi 15 mars 2001, JA