Génome, le grand espoir de la médecine

Pouvait-on rêver plus belle façon de commencer le siècle ? Par l’annonce du décodage du génome humain, la science renoue avec la tradition des découvertes mythiques. Premier domaine d’application : la médecine prédictive. Plusieurs pathologies sont concernées, de la maladie d’Alzheimer à la sclérose en plaques, en passant par l’asthme et même… le paludisme. Tour d’horizon de la médecine du futur.

Le décodage du génome humain ne nous apporte pas grand-chose en lui-même. C'est un long enchaînement de « lettres » (chacune représente un élément de base du code). On ne peut même pas dire à quoi servent les gènes dont l'anatomie nous est ainsi livrée, et encore moins comment en tirer parti. Mais le trésor est là, riche de promesses.
Passons sur les détails. Par exemple, le fait que notre génome soit bien moins fourni que prévu : quelque 30’000 gènes ! Pas vraiment une surprise : on se situe dans la fourchette basse des prévisions, celle pronostiquée voilà quelques mois par l'équipe française du Pr Jean Weissenbach (directeur général du Génoscope d'Evry, dans l'Essonne). Laissons de côté aussi les débats acerbes entre le consortium international des chercheurs du secteur public et la firme privée Celera, dirigée par le biologiste Craig Venter. Disons, pour simplifier, que les premiers ont fait l'essentiel du travail de décodage et que le second, s'il a profité de cette besogne livrée gratuitement à tous, a donné l'impulsion à la recherche, forçant tout le monde à mettre les bouchées doubles. Car cette découverte, contrairement à la plupart des autres, est arrivée plus vite que prévue. Retenons pour l'heure l'essentiel. A savoir le gisement ainsi mis à jour. Que faire donc du génome humain ? Comment le forcer à « parler » ? Et pour qu'il nous dise quoi ?
Les espoirs sont multiples. De façon générale, chacun comprendra que en connaissant mieux les maladies, on finira par les combattre plus efficacement. De quelle façon ?
L'apport le plus évident concerne le « dépistage ». On connaît déjà nombre de gènes prédisposant aux maladies : certains codent inéluctablement pour la pathologie ; d'autres se contentent de la rendre plus probable. La détection des prédispositions débouche parfois sur le désespoir : lorsque n'existe aucune thérapeutique. Mais, souvent, elle s'avère vitale. Notamment dans le cas des cancers : plus tôt on les détecte, mieux on les guérit. Or on a déjà identifié plusieurs gènes « prédictifs », notamment du cancer du sein. Leur identification chez des sujets non encore malades entraînera la mise en place précoce de thérapeutiques adaptées ou d'une prévention efficace. Autres exemples évidents : l'alcoolisme et la toxicomanie. Des gènes prédisposant à ces fléaux existent. Ceux qui les portent devront, plus que les autres, s'abstenir de succomber à la tentation.
Autre piste : le traitement à la carte et la pharmacogénomique. Les médicaments n'ont pas la même efficacité chez les uns et les autres, ou ne sont pas aussi bien supportés. Par la mise en évidence des susceptibilités, on parviendra à une médecine à la carte. Il ne s'agit pas seulement ici de connaître les gènes dont chacun est porteur, mais leur activité. D'ores et déjà, on dispose de puces à ADN évaluant l'expression génique. On peut tester sur ces collections de gènes l'effet des médicaments sur des cellules précises, obtenant ainsi un profil de leur « carte d'identité ».
Troisième approche, la plus spectaculaire, celle du traitement. Ici, le chemin à parcourir sera plus long. Il faudra passer de la « génomique » à la « protéonomique » (deux mots qui seront demain si communs dans les conversations que mieux vaut les retenir dès maintenant). C'est-à-dire étudier non seulement les gènes mais surtout les protéines pour lesquelles ils codent, déterminer leurs fonctions et voir comment, en cas de pathologies, elles se trouvent perturbées. Parfois, le gène perd son activité. On peut alors songer à une thérapie génique, une technique pour apporter le « bon » gène dans l'organisme et lui faire effectuer la besogne. Souvent, le « mauvais » gène n'a pas perdu sa fonction, mais il en a gagné une autre, délétère. Il faudra alors trouver les moyens de le neutraliser, lui ou la protéine néfaste à laquelle il donne naissance. Il ne s'agit pas ici d'une médecine miracle. On peut prédire qu'elle ne s'imposera que de façon laborieuse. Mais elle ouvre des perspectives importantes dans des domaines difficiles, notamment celui des maladies dégénératives : cancers, maladies cardio-vasculaires, démences telles que celle d'Alzheimer, etc. En fait, l'annonce du décodage du génome humain est celle de l'ouverture d'un grand chantier. Le plus grand sans doute du siècle à venir. Voici, en balayant les vingt-trois paires de chromosomes humains et le vaste champ des maladies qui nous menacent, quelques-unes des pistes qui s'annoncent pour cette médecine de demain.

Maladie d’Alzheimer
On a déjà identifié trois gènes responsables de cette démence si fréquente chez le sujet âgé : ceux de l'APP (sur le chromosome 21) et des présénilines 1 et 2 (chromosomes 14 et 1). Et d'autres encore, impliqués dans la prédisposition à la maladie, en particulier celui de l'apolipoprotéine E (chromosome 19). Dans la plupart des cas, la génétique ne semble pas impliquée, mais les découvertes faites sur les mutations les plus rares (celles de l'APP) débouchent sur de solides espoirs thérapeutiques, en particulier celui de la vaccination contre la protéine (la beta-amyloïde) trouvée dans la maladie. Les expériences de Dale Schenk, à San Francisco, ont donné des résultats spectaculaires chez la souris et les essais cliniques chez l'homme viennent de débuter. Un exemple qui suggère que, grâce au gène, on guérira peut-être même des affections non génétiques.

Maladie de Parkinson
Dans la foulée des recherches sur la maladie d'Alzheimer, on a identifié deux gènes impliqués dans des formes familiales de cette autre dégénérescence commune du cerveau âgé : ceux de l'alphasynucléine (chromosome 4) et de la parkine (chromosome 6). Leurs mutations n'expliquent que de rares cas. Mais cette découverte permettra de mieux décoder les mécanismes du mal. Et, influencés par les travaux sur la maladie d'Alzheimer, certains songent déjà à vacciner les malades contre l'alpha-synucléine.

Démences fronto-temporales
Encore un succès pour « l'alzheimérologie » : la découverte récente de mutations sur le gène de la protéine tau (chromosome 17) qui sert au squelette de la cellule. Elles causent une autre forme de démence, plus rare que celle d'Alzheimer, mais qui sera peut-être un jour traitée aussi par vaccination. Les exemples cités ne constituent que quelques-uns des cas de maladies du cerveau liées à des anomalies génétiques. On connaît aussi la chorée de Huntington (due au gène huntingtine sur le chromosome 4) qui se traduit par une démence et des mouvements désordonnés, l'ataxie cérébelleuse (liée au gène SCA1 situé sur le chromosome 6), trouble de la coordination des mouvements, le Cadasil (une maladie artérielle cérébrale due à un gène du chromosome 19), etc.

Sclérose latérale amyotrophique
Cette maladie neurologique a aussi trouvé son gène, ou plutôt un gène impliqué dans quelques formes familiales. II s'agit de celui codant pour la superoxyde dismutase de type 1 (situé sur le chromosome 21), une enzyme impliquée dans le piégeage des radicaux libres. En identifiant ce gène, les neurologues ont mis le doigt sur une explication de la maladie susceptible d'aboutir à de nouveaux médicaments.

Myopathies
Grâce au Téléthon et à l'AFM (Association française contre les myopathies), on connaît mieux ces maladies neuromusculaires. Il en existe plusieurs, notamment celle liée au gène DMD, localisé sur le chromosome X. Les thérapies géniques et cellulaires constituent un espoir d'autant plus grand que les familles concernées encouragent la recherche, favorisant ainsi les initiatives.

Maladies mentales
Si l'on a depuis longtemps identifié les gènes de maladies mentales simples et rares, comme la phénylcétonurie (due au gène PAH, localisé sur le chromosome 12), on patauge un peu à propos des maladies fréquentes comme la schizophrénie (on soupçonne notamment des gènes des chromosomes 1, 6 et 13), l'autisme (on s'intéresse aux gènes HOXA1 et HOXB1 sur les chromosomes 7 et 17) et la psychose maniaco-dépressive (on regarde beaucoup du côté du chromosome 12 mais aussi des chromosomes 5, 18 et 21). L'existence d'un déterminisme génétique ne fait aucun doute. Mais plusieurs gènes sont en cause. Leur identification débouchera sur un renouveau de la psychiatrie. On commence en outre à repérer des gènes de retard mental, notamment sur le chromosome X (c'est le cas de celui de l'oligophrénine-1). Certains gènes, notons-le, sont de bons candidats pour la recherche thérapeutique avant même la découverte de mutations liées aux maladies. C'est ainsi que les neurobiologistes s'intéressent beaucoup à celui de l'un des récepteurs de la sérotonine (le gène de la 5-HT3A, situé sur le chromosome 11) très impliqué dans le contrôle des troubles psychiques. Lui aussi devient de ce fait une cible thérapeutique.

Maladies cardio-vasculaires
Les généticiens ont déjà identifié une multitude de gènes impliqués dans l'infarctus du myocarde ou l'athérosclérose. Ils influencent le transport de cholestérol, la tension artérielle, des facteurs de coagulation du sang, etc. François Cambien, un chercheur parisien qui a contribué à la mise en évidence des premiers facteurs de risque génétique de l'infarctus du myocarde, a déjà annoncé son désir d'étudier, grâce aux données obtenues sur le génome humain, cinq cents gènes candidats. D'autres ont identifié des mutations protectrices, notamment une trouvée dans des familles milanaises. Sur le plan thérapeutique, les projets sont multiples et viennent en complément d'un arsenal médicamenteux qui a déjà fait ses preuves. Génétique et pharmacologie travaillent ici de concert : Jean-Charles Fruchart, à Lille, utilise les méthodes d'étude de l'expression des gènes pour comprendre l'effet des médicaments. D'autres se sont lancés dans les voies de la thérapie génique pour traiter des formes graves d'hypercholestérolémie familiale, ou favoriser la survie après infarctus du myocarde.

Diabète
Il n'y a guère de doute quant à l'implication de facteurs génétiques dans le diabète de type 2 (ne dépendant pas de l'insuline), si fréquent. Philippe Froguel, un généticien de l'Institut de biologie de Lille, a entrepris une grande enquête à ce propos. Plusieurs gènes ont été identifiés, notamment dans les formes familiales de diabète de type 2 à début précoce : glucokinase (chromosome 7), HNF-1alpha (chromosome 12), etc. Ces facteurs de risque héréditaires doivent rencontrer des conditions d'environnement défavorables (alimentation par exemple) pour que se déclenche la maladie. Le Dr Froguel ne croit pas qu'on pourra bientôt prédire la survenue du diabète grâce à la seule approche génétique. Mais il pense que cette dernière doit permettre de définir des sous-groupes de patients pour lesquels on disposera de solutions plus rationnelles. Dans le cas du diabète de type 1 (carence en insuline), on localise des gènes de susceptibilité au niveau du système majeur d'histocompatibilité (chromosome 6) et à celui du gène de l'interleukine- 12.

Obésité
La découverte de la leptine (son gène est localisé sur le chromosome 7), hormone contrôlant la prise alimentaire, a révolutionné le domaine. Il semble que les obèses résisteraient à cette molécule, ce qui rend délicat son application en thérapeutique. Mais d'autres gènes sont impliqués, notamment sur le chromosome 10. On s'intéresse aussi beaucoup à celui de la PARR-gamma, véritable plaque tournante dans le contrôle des dépenses énergétiques et membre d'une famille de molécules jouant le rôle de récepteur à la surface des cellules et que l'on considère désormais comme une clé pour la meilleure compréhension de l'athérosclérose, de l'obésité et du diabète. Plus récemment, c'est vers le gène que la périlipine que se tournent les regards : les souris qui en sont dépourvues ne deviennent jamais obèses, même quand elles mangent beaucoup ou possèdent d'autres gènes prédisposant à l'obésité.

Anorexie
Les laboratoires pharmaceutiques visent surtout le traitement de l'obésité. Mais les sujets âgés souffrent plutôt de sous-nutrition. Les endocrinologues recherchent donc des hormones (notamment parmi celles qui contrôlent l'hormone de croissance) capables d'exciter l'appétit. Quant à l'anorexie nerveuse, elle constitue un autre défi, impliquant davantage les psychiatres.

Cancer
C'est peut-être le domaine où l'on peut espérer le plus. « Tous les cancers sont, ainsi que l'explique le docteur britannique Michael Stratton, des anomalies de la séquence de l'ADN ». Une centaine de gènes oncogènes ont été identifiés, par exemple RAS (chromosome 11). Une trentaine d'autres sont en réalité des gènes suppresseurs de tumeurs, le plus connu, p53 (chromosome 17), a été qualifié de « gardien du génome » ; ils nous protègent du cancer. mais, lorsqu'ils mutent ou en présence de substances cancérigènes, ils cessent d'assurer leur fonction protectrice. Les cancérologues espèrent bénéficier des retombées des découvertes sur le génome humain de multiples façons. Ils en attendent tout d'abord de meilleures méthodes de diagnostic. Ils connaissent déjà plusieurs gènes de prédispositions, les plus connus étant peut être BRCA1 et BRCA2 (chromosome 13) dans le cas du cancer du sein. Mais ils souhaitent aussi mieux connaître les raisons de la susceptibilité à l'effet des médicaments ; c'est ainsi que l'herceptine, un nouveau traitement du cancer du sein, ne marche que dans un quart des cas, quand la protéine HER2 est présente en excès à cause d'une altération de son gène. L'étude systématique de l'expression de multiples gènes (grâce aux puces à ADN) devrait permettre d'identifier le profil de chaque tumeur. Enfin, les cancérologues rêvent d'une thérapie génique, déjà à l'essai, notamment des cancers graves, tels que les glioblastomes cérébraux.

Sida
Le Dr Stephen O'Brien (du National Cancer Institute) a, voilà quelques années, montré qu'une mutation (dite delta 32) du gène CCR5 (chromosome 3) protège de l'infection. C'est évidemment une bonne nouvelle pour ceux qui en bénéficient. Mais c'est aussi un espoir pour la thérapeutique. O'Brien et d'autres s'efforcent de trouver des substances capables de mimer l'effet de ces gènes bénéfiques. Notons que des travaux récents montrent que, si elle protège du sida, cette mutation serait plutôt délétère face au virus de l'hépatite C.

Déficits immunitaires
Les essais du Pr Alain Fisher (hôpital Necker, Paris) ont montré que la thérapie génique n'était pas un mythe. Elle permet de soigner des cas très sévères de déficiences immunitaires chez des enfants condamnés sans cela à vivre enfermés dans une bulle les protégeant de tout risque infectieux. L'une de ces déficiences, parmi les plus connues, est celle en adénosine déaminase, liée à un gène situé sur le chromosome 20.

Asthme
Un gène codant pour un récepteur se liant aux leukotriènes a été repéré sur le chromosome 13. Lié à la sensibilité à l'asthme, il devient une cible naturelle pour la recherche de nouveaux médicaments.

Vieillissement
Ce n'est pas à proprement parler une maladie. Mais lui aussi dépend de facteurs génétiques. Des syndromes rares, caractérisés par une sénescence accélérée, sont causés par des gènes précis. C'est le cas de la progéria, dont le gène n'est pas identifié et qui voit ses victimes mourir de vieillesse après leur seconde décennie ; et du syndrome de Werner, processus de sénescence moins accélérée, lié, lui, au gène WRN, situé sur le chromosome 8. Il intervient dans le déroulement de la double hélice d'ADN. D'autres gènes exercent un effet moins direct, notamment celui de l'apolipoprotéine E (chromosome 19), connu par ailleurs pour son implication dans les maladies cardio-vasculaires et d'Alzheimer : les porteurs de l'allèle E2 sont rares dans la population générale, mais communs chez les centenaires.

Maladie infectieuses
L'ère de la génomique annonce, sur ce terrain aussi, de nouvelles prouesses. Plusieurs génomes microbiens ont été décodés, permettant ainsi une approche plus rationnelle. On identifie de la sorte de nouvelles cibles, choisies parmi les plus vitales pour les bactéries, mais non présentes dans le génome humain. On pourra donc agir plus puissamment et sans danger pour l'homme.

Paludisme
Contre ce fléau qui affecte chaque année 400 millions de personnes, le décodage génétique apporte aussi l'espoir. Mais celui-ci passe moins par l'étude du génome humain que par celle du génome du plasmodium, agent de la maladie. Lui aussi a été décodé en partie et avec de grandes difficultés. Il sert d'ores et déjà de cible à de nouveaux projets thérapeutiques.

Yves Christen, Le Figaro Magazine, 07.04.2001