Et maintenant, comprendre le fonctionnement

La dernière édition du « grand livre de la Vie » est quasi complète aux dires de Craig Venter, le cow-boy de la firme privée Celera, qui, à coup de « shotgun » (tir dispersé) mitraillé sur les trois milliards de lettres du génome humain, donne sa version, dans la revue américaine Science alors que le consortium public international qui a adopté une technique moins rapide de séquençage logique des portions de génome, publie la sienne dans la revue britannique Nature. Reste maintenant le plus difficile, la compréhension de ce texte essentiel, naïvement vendu par certains comme le plan de montage de l'être humain. Car avec seulement 26'000 gènes contenus dans le génome humain, le dogme un brin simpliste du « un gène = une protéine = une fonction » vole définitivement en éclats. Avec une conséquence économique prévisible. Toutes les start-up de biotechnologies et les multinationales à leurs trousses, qui s'étaient précipitées pour déposer des dizaines de milliers de brevets sur les faramineuses applications potentielles de la génomique, vont se rendre compte que la poule aux œufs d'or de la génétique est finalement moins dodue que prévu.
Qui dit 26'000 gènes seulement pour fabriquer une femme ou un homme renforce la thèse qu'un seul gène peut avoir de multiples fonctions. Ces gènes tissent entre eux mais aussi avec l'environnement - mode de vie, exposition à des toxiques, au stress tout au long de la vie, etc. - des milliers voire des millions de connexions qu'il va falloir percer à jour. « En fait la santé, le comportement de l'être humain sont influencés par de nombreux facteurs et la génétique n'est pas tout », reconnaît, dans une belle envolée de « politiquement correct » le groupe de recherche de Craig Venter.
Il va donc falloir se lancer dans l'analyse des fonctions du génome - la génomique fonctionnelle. Contrairement au séquençage, activité plus ou moins automatique et en partie dévolue à des robots séquenceurs, cette nouvelle discipline devrait être particulièrement demandeuse en matière grise pour la mise au point de nouvelles stratégies de recherche. Il faudra s'aider d'équipes connaissant la régulation de l'expression des gènes, les interactions entre protéines, les effets des signaux provenant de l'environnement, et l'étude des très nombreuses séquences d'ADN répétitifs. « Une tâche ardue qui devrait s'étendre sur des dizaines voire des centaines d'années pour tout expliquer » prévoit Christian Gautier, directeur d'une unité consacrée à la bioinformatique et à la génomique au CNRS à Lyon. « Car un message délivré par un seul gène peut ensuite se traduire en plusieurs messages, la différence portant sur le début ou la fin de la phrase », explique ce chercheur. Comme l'a souligné Craig Venter, « dire que d'un gène découle un plan de fabrication pour une seule protéine est une mauvaise métaphore. On sait par exemple que le gène qui code pour l'insuline code pour quatre protéines différentes et pour trois hormones. »
D'un côté, avec un jeu de 26'000 gènes, la nature apparaît comme remarquablement économe. Mais de l'autre, avec 95 % de l'ADN qui, jusqu'ici, semble dénué de sens - ce qui ne veut pas dire qu'il ne sert à rien, bien au contraire, même si certains chercheurs l'appellent « junk ADN », (ADN de pacotille), elle apparaît comme extraordinairement prodigue de ses séquences. Une des innombrables énigmes qu'il faudra élucider. « Le séquençage du génome humain nous offre un aperçu de l'échafaudage génétique interne autour duquel nous sommes reliés à toute autre forme de vie sur terre », a commenté un spécialiste.
Reste que les chercheurs devraient en priorité s'attacher à comprendre le sens et les fonctions de ces 26'000 gènes. « La firme Celera prétend avoir déjà détecté la fonction de 60 % d'entre eux mais je suis sceptique », avoue Christian Gautier. Contrairement à Jean-Michel Claverie, chercheur en génétique structurale au CNRS à Marseille et « referee » (auteur d'une analyse) pour Science. « Celera et d'autres firmes ont déjà beaucoup investi dans l'automatisation de la découverte des fonctions des gènes, et en particulier sur les bio-puces, même si celles-ci manquent encore de précision. »
Car il faudra comprendre quels sont les gènes qui s'expriment à un moment donné chez un individu au cours de son existence, selon qu'il est enfant, vieillard ou adulte, selon tel ou tel tissu - un gène va s'exprimer différemment dans un foie ou un cerveau - et bien sûr selon la pathologie associée. Tout cela fait appel à des outils très complexes, venus de la bioinformatique. C'est l'étude des transcriptomes. Avec par exemple des applications prévisibles en terme de diagnostic de cancer.
Autre voie de recherche, celle de la protéomique, c'est-à-dire l'étude des centaines de milliers de protéines, leur forme, leur composition, leurs interactions, et la question de savoir quelles protéines s'expriment vraiment dans la cellule. La majorité des entreprises, du moins aux Etats-Unis, mais aussi au Japon ou en Europe s'orientent vers ce type de recherche pour tenter de trouver des médicaments radicalement nouveaux agissant très précisément sur ces nouvelles cibles. « Mais les investisseurs financiers réalisent aujourd'hui que les résultats de ces recherches n'arriveront sur le marché que d'ici 10, 20 ou 30 ans », estime Eric Roberts, analyste à la banque d'affaires Lehman Brothers.

Le Figaro, lundi 14 février 2001, Dr Catherine Petitnicolas